在人體的眾多細(xì)胞中，有一種細(xì)胞展示著生命體獨特的魅力。它們精巧微妙，僅僅數(shù)十微米的大小儲存著孕育后代的所有遺傳信息；它們生生不息，僅占整個細(xì)胞池0.03%的干細(xì)胞群體便足以分化成整個譜系。它們，就是精原干細(xì)胞。

什么是精原干細(xì)胞？

精原干細(xì)胞是精子發(fā)生的起始細(xì)胞。它們位于雄性睪丸中曲細(xì)精管的基膜內(nèi)側(cè)，由原始生殖細(xì)胞分化而來。荷蘭科學(xué)家de Rooij DG提出，精原干細(xì)胞在功能定義上有著雙重潛力：首先，它們可以維持自我更新以補充干細(xì)胞池；其次，它們能夠通過增殖和分化產(chǎn)生整個生精譜系，源源不斷地為雄性提供成熟的精子。

精原干細(xì)胞為何被稱為“金種子”？

小小的精原干細(xì)胞，為何被稱之為男性生殖的“金種子”呢？這還要從精子的發(fā)生過程說起。早在上個世紀(jì)60年代，羅森-朗格（Rosen-Runge）、克萊蒙（Clermont）和哈金斯（Huckins）等科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了一些雄性哺乳動物精子發(fā)生的規(guī)律?？v觀整個生精譜系，精子的發(fā)生從單個A型精原細(xì)胞(A s）開始。首先，A型精原細(xì)胞由一個分裂成一對（A pr)，再分裂成通過細(xì)胞間橋相連接的細(xì)胞鏈（A al）。在嚙齒類動物中，這些較大的鏈狀克隆又分化成A1型精原細(xì)胞，繼而通過連續(xù)有絲分裂產(chǎn)生 A2、A3、A4、中間型和 B 型精原細(xì)胞，隨后，初級精母細(xì)胞進入減數(shù)分裂，產(chǎn)生次級精母細(xì)胞和圓形精子細(xì)胞。最后，精子細(xì)胞經(jīng)過形態(tài)的變化，成熟的精子就產(chǎn)生了。在一次次生精波中，這些不同分化階段的細(xì)胞充滿了生精小管的各個節(jié)段。而精原干細(xì)胞，就存在于整個生精譜系的最頂端——單個A型精原細(xì)胞之中。因此，精原干細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量，直接關(guān)系到整個生殖細(xì)胞譜系的健康和穩(wěn)定。

“金種子”的命運，誰來決定？

那么，作為整個生精過程的“領(lǐng)導(dǎo)者”，精原干細(xì)胞是如何統(tǒng)領(lǐng)全局的呢？由精原干細(xì)胞的定義我們可以知道，它既可以通過自我更新產(chǎn)生和自己一模一樣的細(xì)胞，補充到干細(xì)胞池從而維持自身數(shù)量的穩(wěn)定，也可以啟動分裂，進行精子發(fā)生。因此，精原干細(xì)胞對于自我更新與分化的選擇便尤為重要。

圖一 精原干細(xì)胞的命運

依據(jù)干細(xì)胞在自我更新過程中的表現(xiàn)，可以將其狀態(tài)分為四種：絕大多數(shù)干細(xì)胞在體內(nèi)處于靜息狀態(tài)，少量細(xì)胞進入細(xì)胞增殖周期，通過非對稱性分裂的方式產(chǎn)生一個干細(xì)胞和一個祖細(xì)胞，從而保持體內(nèi)干細(xì)胞池的穩(wěn)定。然而，在某些特殊情況下，干細(xì)胞也通過對稱分裂實現(xiàn)數(shù)量的擴增。當(dāng)機體受損傷或刺激時，干細(xì)胞也可能產(chǎn)生兩個祖細(xì)胞進入分化，來滿足局部組織增生修復(fù)的需要，從而導(dǎo)致干細(xì)胞總量的減少。那么，決定干細(xì)胞命運的調(diào)節(jié)因素是什么呢？研究表明干細(xì)胞的自我更新或分化，主要取決于它所接收到的“信號”。這些“信號”既有來源于細(xì)胞自身的，也有來源于它所在的“微環(huán)境”中的。

對于自身表達(dá)的細(xì)胞因子，主要由基因的甲基化修飾、組蛋白的甲基化和乙酰化修飾和微小RNA參與調(diào)節(jié)。這些信號分子之間有著復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同精準(zhǔn)地調(diào)控著干細(xì)胞的自我更新與分化。除了細(xì)胞自身的調(diào)節(jié)系統(tǒng)之外，“微環(huán)境”中的影響因素也非常重要。精原干細(xì)胞在體內(nèi)處在一個由支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和管周肌細(xì)胞構(gòu)成的“微環(huán)境”中，這些細(xì)胞可以分泌各種生長因子來調(diào)節(jié)精原干細(xì)胞的生物學(xué)行為，例如神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）可以有效促進細(xì)胞自我更新，集落刺激因子1 (CSF1)可以促進細(xì)胞增殖，成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF) 家族也在精原干細(xì)胞的增殖與分化中起著重要的作用。

圖二 精原干細(xì)胞命運的決定因子 

精原干細(xì)胞培養(yǎng)在人類輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用

近年來，隨著體外受精-胚胎移植技術(shù)的發(fā)展，許多男性不育癥患者也可以生育自己的后代。對于成年男性而言，冷凍儲存的精子成為了保存化療患者生育力的主要方法。

但是，對于一些兒童惡性腫瘤和需要干細(xì)胞移植治療的疾病患者，在無法保存自身產(chǎn)生的精子的情況下，精原干細(xì)胞的體外長期培養(yǎng)和移植便成為了他們保留生育力的唯一途徑。

圖三 精原干細(xì)胞在人類輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用

因此，關(guān)于如何建立更有利于精原干細(xì)胞維持的條件，我們從未停止探索。相信在不久的將來，人類就可以通過掌握干細(xì)胞的命運，讓無數(shù)健康的生命一代一代地延續(xù)下去。

（作者為南京醫(yī)科大學(xué) 實驗師）