去年是FDA批準第一個用于治療黑色素瘤的檢查點抑制劑伊匹木單抗（一種抗CTLA4的單克隆抗體）的十周年。這項批準可以說徹底改變了癌癥治療，并為免疫檢查點抑制劑和其他腫瘤免疫學（IO）療法的臨床進展鋪平了道路。到目前為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了7款作用于PD1/PDL1通路的免疫檢查點抑制劑，包括4款PD1單抗和3款PDL1單抗，全球范圍則共批準16款PD1/PDL1單抗。

2月10日，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇報告分析了PD1/PDL1抗體臨床試驗的最新情況，并對新興治療模式進行了總結。

臨床試驗持續(xù)增長

目前有5683項臨床試驗正在評估PD1/PDL1單抗作為單藥療法或與其他療法聯(lián)合使用，其中4897項處于活躍狀態(tài)（圖1）。與作者在2017年進行的分析相比，這意味著過去5年臨床試驗總數(shù)增加了278%。

圖1 | 在2017和2021年PD1/PDL1單抗的臨床試驗概況。截至2021年12月，有5 683項臨床試驗評估抗PD1/PDL1單抗?！甇ther PDx’包括未經(jīng)FDA批準的任何PD1/PDL1單抗。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

盡管臨床試驗的總數(shù)每年都在增加，但同比增長一直在緩慢下降。過去一年，評估PD1/PDL1單抗的臨床試驗總數(shù)增加了29%，而2017年至2018年增加了50%（圖2）。對比FDA批準的PD1/PDL1單抗與其他PD1/PDL1單抗的試驗情況可見，處于臨床開發(fā)中但尚未獲得FDA批準的單抗的臨床試驗數(shù)量（圖2，‘Other PDx’）顯示持續(xù)穩(wěn)健的增長，占所有試驗的29%。

圖2 | 從2017年到2021年，PD1/PDL1單抗臨床試驗增長概況。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

聯(lián)合療法居領先地位

數(shù)據(jù)分析顯示，在4897項處于活躍狀態(tài)的試驗中，4062項（83%）正在測試PD1/PDL1與其他IO療法、靶向療法、化療和放射療法的聯(lián)用。在這些組合模式中，IO療法以1 058項活躍狀態(tài)的試驗處于領先地位，靶向療法緊隨其后，有1 008項。單藥療法試驗持續(xù)減少，約17%的活躍狀態(tài)試驗使用單藥療法，這一趨勢與之前的更新一致。

而對比單藥療法試驗和聯(lián)合療法試驗的平均計劃患者招募人數(shù)，數(shù)據(jù)顯示，多年來，每個單藥療法試驗的平均計劃患者招募人數(shù)急劇下降，與2014年（單藥療法試驗患者招募人數(shù)最多的一年）相比下降了近7倍（圖3）。相反，每項聯(lián)合療法試驗的平均計劃患者招募人數(shù)下降幅度較小，與2015年的峰值相比，下降了近2倍。

圖3 |單藥療法和聯(lián)合療法試驗的比較。自2014年以來，大多數(shù)新試驗都是聯(lián)合療法試驗（條形圖）。自2014年以來，單藥療法試驗的平均計劃患者招募人數(shù)（折線圖）下降幅度大于聯(lián)合療法試驗。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

隨著抗PD1/PDL1臨床試驗繼續(xù)朝著聯(lián)合策略發(fā)展，作者們更新了對此類模式所追尋靶點的分析。除了PD1/PDL1，有近300個靶點和通路正在測試中，自上次更新以來增加了18%（圖4）。

圖4 | 2017年、2020年、2021年聯(lián)合療法試驗靶點概況。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

盡管自2020年以來，VEGF/VEGFR靶向聯(lián)合療法試驗似乎沒有出現(xiàn)太大的增長，但VEGF/VEGFR靶向治療、化療和CTLA4抑制劑仍然是首選的聯(lián)合治療策略（圖5）。相比之下，化療和CTLA4聯(lián)合試驗顯示下降趨勢。

圖5 | 與PD1/PDL1單抗聯(lián)用評估的主要靶點。圖表顯示了自2011年以來每年開始的聯(lián)合療法試驗數(shù)量。根據(jù)2021年開始的試驗數(shù)量，聯(lián)合療法評估的TOP 20靶點按降序排列。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

全球患者招募和PD1/PDL1抑制劑使用概況

根據(jù)作者之前的分析，在單藥療法和聯(lián)合療法的抗PD1/PDL1臨床試驗中，中國在患者招募率方面處于領先地位。為了真正了解全球患者招募率狀態(tài)，來自147個IQVIA管理的，跨越960個獨立試驗點的抗PD1/PDL1臨床試驗信息被收集用于分析。與之前研究結果一致，在美國和中國，單藥療法試驗中的患者招募率繼續(xù)下降，不過中國的下降比率要低得多（圖6）。有趣的是，一些亞太國家（澳大利亞、新西蘭、韓國、泰國）的單藥治療和聯(lián)合試驗的患者招募率都有所增加。這種峰值可能是新型抗PD1/PDL1藥物（‘Other PDx’）臨床試驗活躍性增加的結果。對這些地區(qū)的監(jiān)測將有助于深入了解患者招募率的全球趨勢。

圖6 | 2019年至2021年，在不同國家或地區(qū)的中位患者招募率及各連續(xù)年間的變動百分比。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

作者們對抗PD1/PDL1藥物使用的真實世界數(shù)據(jù)進行了進一步探索。對三代抗PD1/PDL1藥物的使用情況的分析表明，抗PD1/PDL1藥物的市場規(guī)模在國家層面的使用情況和傳播方面正在密集增長。這一趨勢在各代抗PD1/PDL1藥物中都可以觀察到。通常抗PD1/PDL1藥物（如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗或納武利尤單抗）的銷售從美國和幾個大市場國家（如法國和德國）開始，然后迅速在全球傳播?？紤]到藥物的高價格，高收入國家的人均使用量最高。

新型抗PD1/PDL1治療模式

目前有93種針對PD1/PDL1的雙特異性抗體正在研發(fā)中，其中4種同時針對PD1和PDL1。關于發(fā)展階段，其中62%處于臨床前，23%處于臨床I期，11%處于臨床II期，4%處于臨床III期。累積起來，這些雙特異性抗體正在開發(fā)利用28種不同的靶點/機制，包括其他免疫檢查點通路，如CTLA4和LA-G3，它們已經(jīng)處于臨床III期開發(fā)階段（圖7）。

圖7 | PD1/PDL1雙特異性抗體靶點概覽。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

此外，數(shù)據(jù)分析還揭示了約15種小分子PD1/PDL1抑制劑，其中大多數(shù)處于早期階段（臨床前和I期），正在被開發(fā)用于口服給藥。雙特異性抗體和小分子口服PD1/PDL1抑制劑都代表了該領域的最新進展，這可能會繼續(xù)促進這些藥物的聯(lián)合使用。

PD-1/PD-L1抗體+CTLA-4抗體“雙免疫”治療模式

2021年6月10日，逸沃（伊匹木單抗注射液）被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準聯(lián)合歐狄沃（納武利尤單抗注射液）用于初治的、不可切除的、非上皮樣惡性胸膜間皮瘤患者的一線治療。CTLA-4是一種T細胞活化的負調控因子，逸沃與CTLA-4結合后，能阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。阻斷CTLA-4已被證明能夠增強T細胞的活化和增殖，包括腫瘤浸潤性效應T細胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信號傳導還可減弱調節(jié)性T細胞的功能，這可能有助于T細胞反應性（包括抗腫瘤免疫反應）的普遍提升。

除CTLA-4外，PD-1/PD-L1也是位于腫瘤細胞表面，抑制T細胞抗癌能力的另一關鍵信號通路。目前，逸沃已被證實，與另一不同機制的免疫腫瘤藥物PD-1抑制劑歐狄沃聯(lián)合治療，可產(chǎn)生協(xié)同增效的抗癌能力。

作為CTLA-4抑制劑，逸沃在T 細胞發(fā)育早期的活化階段作用于淋巴結，通過抑制CTLA-4信號通路，解除癌細胞對T細胞增殖的抑制，從而幫助T細胞大量增殖、活化；逸沃激活的部分T細胞還可以分化為記憶T細胞，從而牢記戰(zhàn)斗，保持長期作戰(zhàn)實力。同時，PD-1抑制劑歐狄沃則在T 細胞成熟后的效應階段作用于腫瘤微環(huán)境，通過切斷腫瘤細胞表面的PD-1/PD-L1信號通路，幫助T細胞恢復識別腫瘤細胞，以殺滅腫瘤細胞。

歐狄沃聯(lián)合逸沃是兩種免疫檢查點抑制劑的獨特組合，能夠系統(tǒng)作用于腫瘤免疫的不同環(huán)節(jié)和維度，共同促進抗腫瘤免疫反應的發(fā)生和維持，幫助殺傷腫瘤細胞，助力抗癌實現(xiàn)1+1>2的協(xié)同效應。

結論

隨著PD1/PDL1治療模式的雙特異性抗體和新型遞送平臺的開發(fā)，新興的聯(lián)合療法策略前景廣闊?？筆D1/PDL1研究的全球患者競爭仍在繼續(xù)。有鑒于此，F(xiàn)DA表示需要優(yōu)化該領域的藥物開發(fā)，包括贊助商在PD1/PDL1聯(lián)合療法策略上的合作，以及鼓勵PD1/PDL1抑制劑的頭對頭隨機研究，以證明其差異化。預計這些挑戰(zhàn)將在不久的將來持續(xù)下去。隨著PD1/PDL1藥物和臨床試驗領域的不斷發(fā)展，監(jiān)測該領域的挑戰(zhàn)和機遇將非常重要。

參考資料：

1# Julia A. Beaver et al. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development. N.Engl.J.Med. 2021.

2# Samik Upadhaya et al. Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape. Nature Reviews Drug Discovery. 2022

3# Samik Upadhaya et al. Combinations take centre sta-ge in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery. 2020